山中伸弥(shinya yamanaka)，京都大学ips细胞研究所所长，因在“诱导多功能干细胞(induced pluripotent stem cell, ipsc)”的卓越贡献，被授予2012年诺贝尔生理或医学奖[1]。“ipsc来源于病人体细胞，有望为重大疾病的新药开发提供强有力的治疗工具。”
ips cells can become a powerful tool to develop new drugs to cure intractable diseases because they can be made from patients' somatic cells. by shinya yamanaka. [2]
—山中伸弥对ipsc在临床应用方向寄予厚望
ipsc是生物学里界内的一个重要里程碑。研究发现哺乳动物成熟体细胞能够重新编程为诱导多功能干细胞，且细胞能够进一步发育成各种其他器官类型的细胞。这一发现不仅彻底改变了人类对细胞和器官生长的理解；同时，通过对人体细胞的重新编程，为重大疾病治疗提供了崭新的应用前景。ipsc 的商业应用主要有以下四个领域：1）药物研发，2）细胞治疗，3）毒性筛选，4）干细胞生物银行。[3]
ipsc商业化的四个关键领域（图片源自bioinformant）
相对与其他治疗方法，ipsc用于细胞治疗的关键优势在于伦理法规和即用型(off-on-shelf)定制。与胚胎干细胞不同，ipsc来源成体而非人类胚胎，伦理风险小；另一方面，借助基因工程技术，ipsc允许创建针对不同疾病的基因定制细胞系，同时降低免疫排斥风险，以实现即用型可大规模生产的细胞治疗产品。[4]
距ipsc研究获诺贝尔奖7年后，2019年 fate therapeutics公司宣布首个ipsc来源的car-nk细胞免疫产品ft596获批新药临床研究申请。ft596源自诱导多能干细胞，除靶向cd19专项权利car以外，还具有cd16(hncd16)fc受体和il15受体片段，以增强其抗体依赖性细胞毒性(adcc)，并促进nk细胞和cd8 t细胞增殖及活化。fate therapeutics公司的ipsc产品平台已获得100多项专项权利批件和100多项待批专项权利申请组合，用于大规模生产通用nk细胞和t细胞产品。ipsc来源的细胞疗法已开启细胞治疗3.0时代，有望改善目前细胞疗法“批量到批量”工程化生产中成本高昂、工艺费时及产品显著异质性等现状。
ft596设计图示（图片源自fate）
在实际研发操作过程中，ipsc 来源的细胞分化培养面临着独特挑战。ipsc来源的神经元细胞通常需要进行长期培养（在同一个384孔板上培养长达数周），以获得相对成熟的细胞。而且，我们会经常使用老年病人来源的细胞样本来模拟疾病，进一步增加培养的周期。然而，随着培养时间的增加，细胞污染和聚团的风险也会增加；长期培养还会使每孔的细胞数具有更大的可变性；以及复杂的细胞表型会极大增加药物评价的难度。
基于诱导多功能干细胞ipsc来源的药物研发平台（图片源自evotech）
带着这个行业难题，让我们去国际高尖的生物科技公司evotech一探究竟。evotec公司总部位于德国汉堡，在欧美市场共有15个分部，在药物研发领域有20多年的经验积累，与数十家国际生物制药巨头有长期合作。在整个药物研发管线布局中，最引人瞩目的是其业内一等的基于诱导多功能干细胞ipsc来源的药物研发平台。借助于该平台，evotec从病人群里中获得细胞源，并以此建立涵盖20多种疾病的200多株ipsc生物银行，进一步培养、扩增及诱导分化后，通过自动化样品处理、多模式检测及高内涵表型筛选系统组成的一体化质控分析平台，完成多种疾病模型的药物筛选和针对个体病人的细胞治疗工作。[6]
[蓝色-细胞核；绿色-神经元标志物 tuj1；蓝色-皮层神经元标志物-tbr1]；高内涵表型筛选平台用于ipsc来源的x染色体脆折症研究 （图片源自evotec）
基于xlii cell::explore和explorer g3工作站，evotec和perkinelmer共同开发了一个自动化平台，用于工业级别ipsc来源细胞的培养。该平台处于配备层流的无菌环境中，支持384孔ipsc来源细胞的全自动培养，包括细胞接种、培养基更换和化合物处理。由专门设计的专用数据库管理孔板的处理和跟踪，对ipsc来源的细胞进行常规监控，以检查污染物、细胞密度或聚团以及进行智能软件决策，为进行大规模hts检测的ipsc来源细胞类型增加了必不可少的质量控制组成部分，任何不符合qc标准的培养皿都会被自动放入隔离培养箱中。
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参考文献
1.yamanaka/facts/
2.
6./en

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